В последние годы стали активно разрабатываться и внедряться инновационные методы консервативного лечения ретинопатии сетчатки, сопровождающейся неоваскуляризацией. Клиницистам стали доступны средства, способные блокировать сосудистый фактор роста эндотелия (vascular endothelial growth factor или VEGF), который считается ключевым звеном в процессе неоваскуляризации, а также сосудистой гиперфильтрации сетчатки. При этом, применение большинства из них, в сочетании со стандартной терапией, улучшает отдаленный прогноз заболевания.
Впервые о VEGF заговорили в 1983 году, как о факторе способствующем увеличению сосудистой проницаемости опухолей. VEGF относится к гомодимерным гликопротеинам и структурно сходен с фактором роста тромбоцитов.
Он обладает способностью, связываться с 5 типами рецепторов, имеющих тирозин-киназную активность.
Известно, что большинство физиологических и патологических процессов обусловлены нарушениями системы VEGF-VEGFR, включая эмбриогенез, регулирование женской репродуктивной функции, беременность, заживление ран, развитие диабетической ретинопатии, рост опухолей, возникновение ишемических болезней.
Также VEGF задействован в процессах раннего постнатального ангиогенеза.
В сосудистой стенке взрослых, VEGF оказывает влияние на нескольких уровнях: как фактор, способствующий выживанию эндотелиальных клеток, повышает сосудистую проницаемость и обеспечивает свойства мощного вазодилятатора. Гломерулогенез и функции почечного гломерулярного фильтра в почках, также находятся под ген-зависимым строгим контролем VEGF.
Помимо физиологического, VEGF также имеет другие действия и эффекты, которые запускаются некими патогенетическими механизмами, но являются полезными и включают в себя возможность стимулировать образование коллатерального кровообращения, необходимого для выживания клеток, подвергшихся гипоксии, а также улучшение трофики в процессах заживления ран.
Сегодня анти-VEGF препараты нашли применение в адъювантном лечении метастазирующих опухолей. Ингибиторами VEGF считаются моноклональные антитела, которые способны селективно связываться с VEGF и блокировать его действие. Благодаря им, в опухолях подавляется неоангиогенез, лишая новообразования возможности дальнейшего роста.
Данные последних исследований в этом направлении позволили предложить в качестве одного из методов консервативного лечения диабетической ретинопатии именно вещества с анти-VEGF свойствами.
Благодаря этому, в современной клинической практике доступен ряд лекарственных препаратов, которые блокируют биологическое действие VEGF, это: Пегаптаниб (препарат-селективный ингибитор VEGF165), Бевацизумаб и Ранибизумаб (препараты- блокаторы любых VEGF изоформ).
Пегаптаниб – основное действующее вещество препарата Макуген, от Eyetech Pharmaceuticals⁄Pfizer, является связанным с полиэтиленгликолем нейтрализующим РНК-аптамером, который обладает максимально высоким аффинитетом (сродством и прочностью соединения) к VEGF165.
В экспериментах на грызунах было доказано, что интравитреальное введение пегаптаниба значимо подавляет лейкостаз, ретинальную неоваскуляризацию, а также VEGF-опосредованную клеточную гиперфильтрацию.
В США в 2004 году, Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило применение пегаптаниба в терапии влажной формы возрастной макулодистрофии (ВМД).
Ранибизумаб – главный компонент препарата Люцентис от Genentech⁄Roche специально разработан для предупреждения возникновения процесса неоваскуляризации при ВМД посредством изменения структуры в крысиных длинноцепочечных моноклональных антителах. В отличие от вещества пегаптаниб, ранибизумаб способен связывать и подавлять биологический эффект любых VEGF-изоформ человека.
В экспериментально созданной у нечеловекообразных обезьян модели лазер-индуцированной хориоидальной неоваскуляризации, интравитреальное введение ранибизумаба блокировало возникновение новых сосудов, одновременно уменьшая сосудистую проницаемость уже существующих сосудов. В 2006 году FDA одобрил к применению в США препаратов на основе ранибизумаба при отечной влажной форме ВМД.
Бевацизумаб – активное действующее вещество препарата Авастин, от Genentech⁄ Roche, создан из антител к VEGF лабораторных мышей. Подобно ранибизумабу он обладает способностью связывать все VEGF-изоформы.
Несмотря на небольшое число проведенных рандомизированных исследований, бевацизумаб применяют в качестве интравитреальных инъекций для лечения процесса неоваскуляризации при влажной форме ВМД, правда, официального одобрения, данное вещество еще не получило.
Данные результатов клинических исследований использования анти-VEGF препаратов
Системное применение в качестве внутривенных вливай. Имеются данные результатов только одного исследования внутривенного применения бевацизумаба, связанного с офтальмологической патологией. Это лечение 18 пациентов страдающих неоваскулярной ВМД.
В данном неконтролируемом исследовании применявшаяся доза препарата составляла 5 мг/кг в 1, 2 и 3 инъекциях, которые выполнялись с интервалом в 2 недели.
Острота зрения пациентов в ходе исследования повышалась уже спустя две недели от начала введения препарата и сохранялась на достигнутом уровне в течение 24 недель наблюдения. К концу исследования было выявлено значимое уменьшение толщины сетчатки.
При этом, только шести лечившимся пациентам, за период наблюдения проводилась дополнительная терапия. Несмотря на полученные впечатляющие результаты исследования, его не планировали с целью выявления возможного побочного действия.
Интравитреальное введение. Достаточно масштабные клинические исследования были проведены на предмет применения пегаптаниба и ранибизумаба у пациентов с ВМД. Было выявлено, что пегаптаниб обладает меньшей эффективностью, чем ранибизумаб.
Однако, применение его связано с меньшими рисками возникновения нежелательных последствий.
Так по результатам трех центральных исследований с применением ранибизумаба получены данные об увеличении частоты случаев сердечно-сосудистых нарушений, в том числе инсультов и кровотечений, хотя данное повышение статистически не было значимым.
В нескольких проведенных исследованиях сообщается о выявлении положительных результатах лечения больных с сахарным диабетом.
В двойном слепом проспективном контролируемом многоцентровом дозозависимом исследовании, которое охватило 172 пациента, страдающих диабетическим макулярным отеком, участники получали пегаптаниб и к концу исследования (через 36 недель) имели лучший прогноз по функции зрения. Было установлено уменьшение толщины центральной сетчатки и меньше случаев потребовали проведения дополнительного лазерного лечения.
В настоящий момент бевацизумаб применяется многими офтальмологами мира в качестве предоперационной терапии пролиферативной ДР перед витрэктомией.
Нежелательные эффекты от введения ингибиторов VEGF
Анти-VEGF препараты вводят внутрь стекловидного тела непосредственно через прокол склеры, однако их проникновение в системный кровоток все же возможно. В свою очередь, это может привести к возникновению нежелательных системных проявлений.
При этом, как маркеры системного влияния анти-VEGF препаратов, могут рассматриваться гипертензия и протеинурия, которые выявляются особенно часто при применении последних в лечении онкологических заболеваний.
Повышение артериального давления становится следствием повышения уровня периферического сосудистого сопротивления из-за подавления выработки эндотелиальными клетками оксида азота, образование которого стимулирует VEGF посредством активации NO-синтазы, но также объяснимо изменением почечной функции.
Прочие потенциальные осложнения, которые наблюдались в результате применения анти-VEGF, включают подавление процессов регенерации мышечной ткани с ремоделированием миокарда, бесплодие, изменение процесса заживления ран с формированием коллатерального кровообращения, кровотечения в ЖКТ.
Таким образом, потенциально возможные системные эффекты применения ингибиторов VEGF (включая, гипертензию, протеинурию, нарушения заживления раневых поверхностей, коллатерального кровообращения и пр.) могут быть опасны, особенно у лиц с сахарным диабетом.
Среди офтальмологических проявлений анти-VEGF препаратов, стоит отметить эндофтальмит, повреждения хрусталика и отслойку сетчатки, как наиболее часто отмечавшиеся. Серьезные осложнения, возникающие в ответ на интраокулярные введения препаратов, встречаются довольно редко. При этом, кумулятивный риск намного выше у лиц с сахарным диабетом, которые много лет требуют повторного лечения.
Помимо побочных эффектов от самой интравитреальной инъекции, возникают иные потенциальные нежелательные эффекты, развитие которых обусловлено подавлением действия VEGF.
Необходимо отметить, что образованный пигментными ретинальными клетками VEGF обеспечивает функции хориокапилляров и обладает нейропротективным действием при ишемии сетчатки.
Интересно, что когда для подавления VEGF применяли пегаптаниб, который не способен связываться с VEGF120 (или VEGF121 человека), уменьшения числа ганглиозных ретинальных клеток не выявлялось.
Очень часто, при интравитреальном введении бевацизумаба (блокирующего любые известные формы VEGF) никакого токсического действия на ганглиозные ретинальные клетки не наблюдается.
Однако стоит отметить, что до настоящего момента не получено доказательств его повреждающего воздействия на сетчатку, которое можно было бы выявить при световой микроскопии.
И тем не менее митохондриальные разрушения внутренних сегментов фоторецепторов (выявленное в результате электронной микроскопии), а также усиление апоптоза было отмечено в эксперименте на глазах крыс после интравитреального введения препарата.
На сегодняшний день, разработки ингибиторов VEGF, подавляющих патологические эффекты VEGF с одновременным сохранением нейропротективного действия, продолжаются, и это наверняка станет значимым прорывом при обеспечении безопасности новых лекарственных средств.
Заключение
Интравитреальный метод введения анти-VEGF растворов препаратов, применяется как эффективный путь доставки лекарственного средства непосредственно к сетчатке.
По предварительным результатам, лечение пациентов с ДМО, ВМД, а также пролиферативной ДР дали весьма обнадеживающие и убедительные результаты.
Однако интравитреальные инъекции, являются инвазивными процедурами и связаны с потенциальным риском возникновения кровотечений, эндофтальмита, отслойки сетчатки.
Анти- VEGF вещества: пегаптаниб, ранибизумаб, бевацизумаб, сегодня доступны в качестве офтальмологических препаратов. Пока их применение является лишь дополнением к традиционному лечению.
Использование их позволяет улучшить прогноз лечения, уменьшить потребность в выполнении лазеркоагуляции сетчатки.
Дает возможность провести предоперационную подготовку витрэтомии или антиглаукоматозной операции, а также снизить риск потенциальных послеоперационных осложнений.
Однако, любое длительное лечение, способное повышать прогрессирование сердечно-сосудистых нарушений, требует выполнения дополнительных клинических исследований, которые направлены не на выявление положительных эффектов, а на уточнение риска развития системных осложнений, особенно для пациентов с сахарным диабетом.
Препараты из группы антиVEGF
| Авастин | Луцентис | Макуген |
Обратившись в «Московскую Глазную Клинику», Вы сможете пройти обследование на самом современном диагностическом оборудовании, а по его результатам – получить индивидуальные рекомендации ведущих специалистов по лечению выявленных патологий.
Клиника работает семь дней в неделю без выходных, с 9 до 21 ч. Записаться на прием и задать специалистам все интересующие Вас вопросы можно по многоканальному телефону 8 (800) 777-38-81 (бесплатно для мобильных и регионов РФ) или онлайн, воспользовавшись соответствующей формой на сайте.
Запишитесь на прием к врачу офтальмологу
Заполните форму и получите скидку 15 % на диагностику!
Anti-VEGF препараты
«Золотым стандартом» лечения некоторых заболеваний заднего отрезка глаза является anti-VEGF терапия, а именно процедура интравитреального введения препаратов «Эйлеа» (Eylea) или «Луцентис» (Lucentis).
VEGF (англ. vascular endothelial growth factor) — фактор роста эндотелия сосудов.
Аnti-VEGF — антитела к фактору роста эндотелия сосудов.
Цель anti-VEGF терапии — уменьшить патологическую неоваскуляризацию (разрастания сосудов) и избыточную проницаемость новообразованных сосудов.
Эта цель достигается путем блокирования факторов роста эндотелия новообразованных сосудов, которые из-за своего некорректного строения приводят к возникновению рецидивирующих кровоизлияний и обширных отеков сетчаткиСетчатка — внутренняя оболочка глаза, важная часть зрительного анализатора.
Именно она отвечает за процесс превращения света в нервный импульс, который передается в головной мозг.. Такой аномальный рост возникает из-за воздействия различных факторов, приводящих к необходимости улучшения кровоснабжения пораженной ткани сетчаткиСетчатка — внутренняя оболочка глаза, важная часть зрительного анализатора.
Именно она отвечает за процесс превращения света в нервный импульс, который передается в головной мозг. путем образования новых сосудов.
Anti-VEGF препараты применяются при следующих заболеваниях
- Неоваскулярная (влажная) форма возрастной макулярной дегенерации.
- Диабетический макулярный отек.
- Макулярный отек, вызванный окклюзией вен сетчаткиСетчатка — внутренняя оболочка глаза, важная часть зрительного анализатора. Именно она отвечает за процесс превращения света в нервный импульс, который передается в головной мозг. (центральной вены сетчаткиСетчатка — внутренняя оболочка глаза, важная часть зрительного анализатора. Именно она отвечает за процесс превращения света в нервный импульс, который передается в головной мозг. или ее ветвей).
- Миопическая хориоидальная неоваскуляризация.
Введение anti-VEGF препаратов «Эйлеа» или «Луцентис»
При подготовке к процедуре необходимо пройти комплексную диагностику зрения, получить консультацию лазерного хирурга и сдать предоперационные анализы и исследования:
- анализ крови (общий, на МОР и на глюкозу);
- общий анализ мочи;
- гепатит В и С;
- электрокардиограмма;
- флюорография;
- консультация ЛОР-врача и стоматолога.
Основные этапы введения препаратов «Эйлеа» или «Луцентис»:
- Закапывают обезболивающее вещество.
- Устанавливают векорасширитель для удобства проведения процедуры.
- Производят разметку места инъекции препарата специальным инструментом.
- Вводят препарат с помощью иглы в полость стекловидного тела.
- Накладывают ассептическую повязку на прооперированный глаз. На следующий день повязка снимается.
Процедура длится около 10 минут, затем можно будет отправиться домой. После введения anti-VEGF препаратов в течение недели необходимо применять назначенные глазные капли для профилактики развития воспалительных процессов.
Процедура проводится несколько раз, количество инъекций зависит от динамики развития заболевания. Существует две схемы лечения:
- Treat and Extend («лечить и увеличивать интервал») — лечение с удлинением интервалов между введениями инъекций препарата.
- Pro re nata («по потребности») — лечение с повторным введением препарата только при рецидиве заболевания.
Важно!
Для ряда заболеваний anti-VEGF терапия становится единственным действенным вариантом лечения.
Читайте нас в Яндекс. Дзен
Anti-VEGF препараты. Терапия заболеваний сетчатки в офтальмологии
Лечение пролиферативных процессов в сетчатке подразумевает подавление фактора эндотелеального роста сосудов (VEGF: vascular endothelium growth factor) в случае диагностирования неоваскуляризации сетчатой оболочки.
Подобное состояние нередко выявляется при диабетической ретинопатии, влажной форме дегенерации макулы, а также после тромбоза вен. Тем самым достигается остановка роста новых патологических сосудов, имеющих высокую проницаемость стенки.
Препараты-ингибиторы VEGF рассматриваются современной медициной, как дополнение к лазерному лечению и применению у пациентов с дегенерацией макулы триамцинолона.
Внедрение в клиническую практику интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF, сделало возможным применение новых методов лечения макулодистрофии.
Использование анти-VEGF терапии, как единственный метод лечения, или сочетание его с ЛКС, делает менее выраженным отек макулы, способствует повышению остроты зрения. Сегодня для лечения ВМД официально зарегистрирован ранибизумаб (препарат Луцентис).
Его назначают при макулярном отеке, ставшем причиной снижения зрения, при толщине макулярной зоны сетчатки более 300 мкм.
Положительные результаты проведенных рандомизированных исследований применения бевацизумаба, пегаптаниба, афлиберцепта, доказывают их высокую эффективность. В настоящее время планируется проведение клинических исследований для сравнения эффективности данных препаратов в лечении дегенерации макулы.
Для введения анти-VEGF препаратов наиболее целесообразным считается интравитреальный способ, так как он наиболее эффективен в доставке вещества непосредственно к сетчатой оболочке.
При таком способе введения, больший процент действующего вещества (до 51%) остается в стекловидном теле, до сетчатки и сосудистой оболочки доходит до 13,2% всей дозы.
Если пименяется другой способ введения — субконъюнктивально, субтеноново, то к внутренним структурам глаза (стекловидное тело, сетчатка, сосудистая оболочка) доставляется до 5,3% от вводимой дозы.
Что такое VEGF
VEGF (vascular endothelium growth factor) — это фактор, увеличивающий сосудистую проницаемость опухолей, который впервые был открыт в 1983 году.
Он является представителем семейства гомодимерных гликопротеинов, структура которых аналогична фактору роста тромбоцитов, отличаясь связью с 5 типами рецепторов, имеющих тирозин-киназную активность.
Множественные нарушения в системе VEGF-VEGFR , становятся причиной физиологических, а также патологических процессов, включая эмбриогенез, репродуктивную функцию женщин, беременность, рост опухолей, заживление ран, развитие ишемических болезней.
По своей сути, VEGF является мультифункциональным цитокином, основным фактором процессов эмбриогенеза, ангиогенеза раннего постнатального периода.
У людей взрослых в сосудистой стенке VEGF действует следующим образом: обеспечивает выживаемость эндотелиальных клеток, повышает сосудистую проницаемость, проявляет свойства мощного вазодилятатора, улучшает регенерацию клеток мышц, участвует в ремоделировании миокарда, костеобразовании; как хемоаттрактант, воздействует на клетки эндотелия костного мозга.
Также имеет иные эффекты, которые являются полезными, хоть и запускают их некие патогенетические механизмы. К ним относят: способность образовывать коллатеральное кровообращение, обязательное для выживания клеток в условиях гипоксии, улучшение трофики заживающих ран.
VEGF человека представлены группами белка A, B, C, D, кроме того, существует плацентарный фактор роста PIGF. Самым изученным из них, является VEGF-A, экспрессируемый в большом количестве паренхиматозными и стромальными клетками в кровотоке.
При разной выраженности ангиопатии у больных сахарным диабетом в моче и в плазме крови отмечается повышение уровня VEGF-А. Гематоретинальный барьер регулирует содержание VEGF в сетчатой оболочке и он главным образом зависит от локального образования.
В сетчатке, синтез VEGF напрямую зависит от клеток пигментного эпителия, клеток Мюллера, астроцитов, перицитов, эндотелиоцитов, и ганглиозных клеток. Посредством ауто- и паракринного пути, VEGF избирательно активирует пролиферацию с миграцией самих эндотелиальных клеток, а также их предшественников.
Он повышает проницаемость сосудов, стимулирует вазодилатацию посредством повышения выработки оксида азота.
Последние исследования доказали, что VEGF способствует выживанию клеток пигментного эпителия сетчатки, обеспечивая ему структурную целостность. Оказывает антинейродегенеративное действие, препятствует гибели клеток сетчатки из-за ишемии-реперфузии.
Изоформы молекулярного строения VEGF (VEGF121, VEGF145,VEGF165, VEGF189, VEGF206) происходят от одного гена. Они образуются вследствие специфического сплайсинга мРНК. Полиморфные позиции гена VEGF включают: -634, +936, -2578. Выявлено, что взаимосвязи вариантов нуклеотидов, составляющих эти позиции в разных этнических группах включают риск развития диабетической ретинопатии (ДР).
На сегодняшний день гиперпродукцию VEGF называют главной виновницей усиления проницаемости сосудов сетчатки, развитии макулярного отека, а также неоваскуляризации сетчатой оболочки при сахарном диабете.
При диабетической ретинопатии, основной причиной активации синтеза VEGF, а также его рецепторов, считается гипоксия сетчатки или ее ишемия.
Также выработка VEGF и его рецепторов увеличивается из-за биохимических аномалий, обусловленных гипергликемией: кумуляции продуктов гликирования, стресса эндоплазматического ретикулума, свободных радикалов.
Ингибиторы VEGF
Ингибиторы VEGF различаются некоторыми аспектами, связанными с их получением, а также деталями структуры веществ и специфичности по отношению к различным изоформам регулятора.
Действие препаратов анти-VEGF (ранибизумаб, бевацизумаб, пегаптаниб) обусловлено непосредственным связыванием с фактором роста, подавлением экспрессии гена VEGF либо его рецептора.
К настоящему моменту II–III фазы клинических исследований терапии ВМД прошли: бевацизумаб, пегаптаниб, ранибизумаб, афлиберцепт. Большинство из них, уже официально одобрены в качестве средств лечения возрастной дегенерации макулы.
Ранибизумаб (Луцентис, Lucentis)
Вещество, содержащееся в препарате Луцентис, было специально адресовано офтальмологам. Данный ингибитор VEGF был разрешен Food and Drug Administration (FDA) для применения в США при лечении возрастной влажной дегенерации макулы.
Сегодня, это единственный препарат с анти-VEGF действием, официально зарегистрированный в России.
Его эффективность в лечении отека макулы доказана серией рандомизированных исследований, проведенных с охватом многих офтальмологических центров.
Бевацизумаб (Авастин, Avastin)
Этот анти-VEGF препарат в основном применяется в онкологии для лечения злокачественных опухолей, в офтальмологии его применение не имеет официального статуса («off-label»).
Эффективности бевацизумаба в терапии влажной формы ВМД на сегодняшний день уже посвящено более 40 клинических исследований.
Причем последние из них были направлены на сравнение эффекта бевацизумаба и кортикоидов ( триамцинол, дексаметазон) в лечении неоваскулярной макулодистрофии.
Пегаптаниб (Макуген, Макуджен)
Данный анти-VEGF препарат разрешен для лечения неоваскулярной ВМД в США и европейских странах. Его эффект был подтвержден рядом исследований. Согласно полученным данным, введенный в дозе 0,3 мг пегаптаниб, значимо улучшает остроту зрения, результат длиться 6 недель после инъекции. Длительный эффект достигается введением не менее трех инъекций в течение полугода.
Афлиберцепт (Айлия, Эйлеа, Eylea)
Этот препарат с самой широкой анти-VEGF активностью. Он способен воздействовать на VEGF-A, VEGF-B и PlGF. В США, он одобрен для применения в терапии влажной неоваскулярной дегенерации макулы, а также метастатических опухолей прямой кишки. Исследования афлиберцепта, как средства лечения ВМД стали проводиться позднее остальных анти-VEGF препаратов.
Среди анти-VEGF средств последнего поколения, которые только проходят необходимые исследования для последующего применения в качестве терапии макулярного отека, стоит отметить бевасираниб. Это препарат, основу которого составляют РНК, подавляет ген, синтезирующий VEGF. Он также вводится интравитреально.
Уже достаточно известен и препарат «VEGF Trap-Eye». Изначально он разрабатывался для борьбы с опухолями, но стал настоящей «ловушкой» для VEGF, ведь его молекулярное строение сходно по форме с VEGF-рецептором. При интравитреальном введении, средство нейтрализует все VEGF-A и PlGF12 изоформы.
Офтальмологические осложнения анти-VEGF терапии
Применение анти-VEGF препаратов в терапии офтальмологических заболеваний, может приводить к возникновению ряда патологических состояний: отслойке сетчатки, повышению внутриглазного давления, эндофтальмита, повреждению хрусталика.
По имеющимся данным исследований, частота подобных осложнений составляет не более 1–1,5% всех случаев терапии. Системные побочные эффекты тоже наблюдаются редко.
Иногда возникают: повышение артериального давления, инфаркт миокарда, инсульт, протеинурия.
Подобные реакции специалисты связывают с попаданием какого-то количества препарата в кровяное русло. Имеются данные, что после интравитреального введения бевацизумаба, уровень его в кровотоке в течение месяца постепенно снижается, а после введения ранибизумаба и пегаптаниба, остается неизменным.
Инициированное в настоящее время очередное исследование, ставит перед собой задачу оценить степень проникновения ингибиторов VEGF в кровоток при интравитреальных инъекциях.
Кроме того, задачей исследования станет оценка безопасности таких препаратов у пациентов с тяжелыми заболеваниями: сахарным диабетом, макрососудистыми патологиями, высокими показателями артериальной гипертензии, с нефропатией.
Последующие исследования будут выяснять оптимальную длительность терапии анти-VEGF препаратами, целесообразность сочетания с иными вариантами лечения ВМД.
В нашей клинике для проведения анти-VEGF терапии применяются высокоэффективные, одобренные минздравом препараты. Опыт и профессионализм врачей, а также следование передовым методикам лечения, позволяют добиваться высоких терапевтических результатов без возможных осложнений и побочных эффектов.
Цены на введение аnti-VEGF препаратов
ВНИМАНИЕ! Точную стоимость лечения можно будет сказать только после очной коснультации, когда будет определено состояние сетчатки глаз пациента и составлен план лечения. Узнать стоимость основных процедур и операций вы можете в разделе ЦЕНЫ.
Какой анти — VEGF препарат выбрать? — медицинский центр
Автор статьи: Jennifer Sun
Перевод: Бандура М.Ю.
“Завтра — отправляюсь на Сейшелы!” с цветущим видом заявила моя пациентка. “Это безумно красивые острова — бирюзовые воды и пляжи с белоснежным песком. Вам надо обязательно там побывать!». Как всегда она безукоризненно одета, и с плеч небрежно ниспадает шарф от Эрмес.
Ей нравиться рассказывать мне о множестве экзотических мест, где приходилось бывать и приключений, произошедших с момента последней нашей встречи.
Для неё обычное дело нанять частный самолет, и регулярно советовать «маленькие милые поездки», от которых все мои финансы мгновенно вылетели бы в трубу.
При первой нашей встрече я обнаружила у нее неоваскуляризацию сосудистой оболочки глаза, связанную с высокой патологической близорукостью. Она заметила, что предметы искажаются при попытке смотреть больным глазом. Оптическая когерентная томография показала серьёзное скопление жидкости под сетчатой в центральном отделе.
Я рекомендовала применить anti-VEGF терапию и мы обсудили варианты, которые включали афлиберцепт (коммерческое название «Айлия» прим.пер.), бевацизумаб (коммерческое название «Авастин» прим.пер.), или раницизумаб (коммерческое название «Луцентис»).
Она спросила, какой из них лучше? Я рассказала об имевшейся на тот момент информации о годичных испытаниях из исследования «Сравнение Исследований Лечения Возрастной Макулярной Дегенерации» (Comparison of Age-Related Macular Degeneration (AMD) Treatments Trials (CATT), которые утверждали о отсутствии клинической разницы в результатах лечения неоваскулярной ВМД бевацизумабом и раницизумабом, которые больные получали ежемесячно, но я поставила в известность, что нет таких же сравнительных исследований чтобы указать нам предпочтительный выбор препарата при ее типе заболевания. Она спросила, есть ли другие различия между препаратами и мы поговорили о цене каждого из них. Ранибизумаб получил одобрение FDA для лечения миопической хориодальной неоваскуляризации в январе этого года (2017). Но, ни один из видов anti-VEGF терапии не был одобрен FDA для глаз с ее заболеванием. Я предупредила, что использую препараты off-label, т.е. не по инструкции производителя, и ей возможно придется оплатить его самостоятельно, но она была уверена, что премиумная страховка покроет любой из трех препаратов. Поскольку цена, похоже, не имела для нее значения, я предположила, что, как многие пациенты, она выберет одно из одобренных FDA средств.
Было ясно, что она себя ни в чем не ограничивает. И каково же было удивление, когда в конце нашего разговора она сказала “Доктор Сан, давайте используем дешевое лекарство.” На вопрос, чем мотивировано ее решение, она ответила, “Вы говорите, есть высокая вероятность, что любое из трех лекарств поможет мне.
Я достаточно плачу за свою страховку и уверена, что она покроет любой из них, но я знаю, как дорого здравоохранение в этой стране.
Зачем мне тратить больше денег и увеличивать долги системы, если мне точно так же может помочь более дешевый препарат? И знаете что? Если он не решит проблему, то мы всегда можем переключиться на другой. Это моё мнение”.
Я была впечатлена ее скромностью. Большинство пациентов, сталкиваясь впервые с необходимостью эндовитреальных инъекций, слишком озабочены мерами для максимизации их результата, чтобы думать о социальных последствиях своих решений.
Решение, какой из anti-VEGF препаратов в первую очередь, всегда трудно для пациента и врача. Ограничения, накладываемые страховой медициной на действия врача-ретинолога, отличаются от клиники к клинке.
Я не всегда могу проследить все возможности покрытия медицинских расходов, которые есть у пациентов. И не могу сказать, как разрешить экономический кризис нашей системы здравоохранения.
Но из-за влияния нашего выбора на социальные результаты, мы, как врачи, должны четко понимать все имеющиеся научные данные по эффективности лекарственных агентов, чтобы как можно более полно объяснить ситуацию нашим пациентам.
Наиболее обширное сравнение разных вариантов anti-VEGF терапии на сегодня это Diabetic Retinopathy Clinical Research Network “Protocol T”, исследование афлиберцепта, раницизумаба и бевацизумаба при диабетическом макулярном отеке (DME). Оно четко демонстрирует, что все 3 anti-VEGF препарата высоко эффективны для лечения DME.
Глаза с хорошей остротой зрения от 0,5-0,6 одинаково отвечали на лечение в течении 2 лет. Однако, в глазах с остротой зрения 0,4 и хуже, афлиберцепт четко превосходил раницизумаб и бевацизумаб в среднем изменении остроты зрения от базовой линии в течении 1 года и в средней остроте зрения за 2 года.
На основании этих результатов, многие из нас используют афлиберцепт, как первую линию терапии DME, особенно у пациентов с низким базовым зрением. Однако стоит упомянуть, что многие пациенты, получавшие бевацизумаб по Protocol T до сих пор чувствуют себя очень хорошо.
Изначальное использование бевацизумаба с переключением на другой anti-VEGF фактор только при отсутствии полного и успешного ответа на лечение является стратегией, которую стоит оценить в дальнейших клинических испытаниях.
Некоторые данные сравнения anti-VEGF препаратов доступны для других, не диабетических болезней сетчатой, но нет широкомасштабных исследований для сравнения афлиберцепта с двумя другими агентами.
Результаты Study of Comparative Treatments for Retinal Vein Occlusion 2 (SCORE2) ожидаются в 2017году и должны пролить свет на любые различия афлиберцепта и бевацизумаба при лечении макулярного отека вызванного окклюзией вен сетчатой.
Мой пациент, как и многие пациенты с патологической миопией, чувствует себя очень хорошо. После начальной серии инъекций бевацизумаба, субретинальная жидкость ушла и с ней ушли искажения зрения. Сейчас ей не нужны инъекции уже в течении нескольких лет.
Она взволнована тем, что может снова видеть и животных — африканских газелей, антарктических пингвинов или речных дельфинов Амазонки — которых встречает в своих путешествиях. На зарплату академического врача я вряд ли когда-либо смогу повторить ее экстравагантные путешествия.
Но и тогда, и сейчас я остаюсь в восхищении от ее альтруизма.
Комментарий переводчика: В нашей стране большинство препаратов anti-VEGF используется off-label, то есть не по инструкции производителя, по разным причинам. Более дешевый бевацизумаб никогда не сертифицировался производителем для эндовитреальных введений, несмотря на то, что офтальмологи многих стран широко его применяют.
Более дорогостоящие и сертифицированные афлиберцепт и раницизумаб в странах СНГ редко вводятся полностью, согласно инструкции производителя — содержимое одного флакона препарата для одного человека, кроме того, существуют не сертифицированные в Украине препараты афлиберцепта.
Обычно препарат делится на 3 — 4 дозы для разных людей, чтобы уменьшить стоимость.
Однако, попытка разделить 0.278 миллилитра жидкости на 3-4 равные части очевидно очень сложна. И вероятно кому — то из больных достанется дозировка меньше, потому, что некоторое количество жидкости обязательно останется в игле шприца. Поэтому, если цена введения этих препаратов ниже их себестоимости в аптеках (от 15000 грн. на 17.03.
2017) то либо это не тот препарат, либо есть шанс получить не ту дозу.
При выборе препарата это следует иметь в виду.
Анти-VEGF препараты в лечении диабетического макулярного отека
1Коненков В.И., 1Климонтов В.В., 2Черных В.В., 1Тян Н.В.
1ФГБУ НИИ клинической и экспериментальной лимфологии, Новосибирск
(директор – академик РАМН В.И. Коненков)
2Новосибирский филиал ФГБУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. академика С.Н. Федорова, Новосибирск
(директор – проф. В.В. Черных)
Диабетический макулярный отек (ДМО) является одной из основных причин снижения остроты зрения у больных сахарным диабетом. Интравитреальное введение ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (анти-VEGF терапия) предложено в качестве нового метода лечения ДМО. В данном обзоре мы обобщили результаты рандомизированных клинических исследований ингибиторов VEGF у больных с ДМО.
Результаты свидетельствуют, что все изученные ингибиторы (ранибизумаб, бевацизумаб, пегаптаниб и афлиберцепт) уменьшают толщину сетчатки и повышают остроту зрения у пациентов с ДМО при использовании как в виде монотерапии, так и в комбинации с лазерным лечением.
В будущих исследованиях необходимо определить оптимальную длительность анти-VEGF терапии и предикторы ее эффективности при ДМО.
Ключевые слова: диабетический макулярный отек; фактор роста сосудистого эндотелия; ранибизумаб; бевацизумаб; пегаптаниб; афлиберцепт
Anti-VEGF agents in the treatment of diabetic macular edema
1Konenkov V.I., 1Klimontov V.V., 2Chernykh V.V., 1Tjan N.V.
1Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology, Novosibirsk, Russia;
2Novosibirsk Branch of FSBI «The Acad. S.N. Fyodorov Eye Microsurgery Complex», Novosibirsk, Russia
Diabetic macular edema (DME) is a common complication associated with the loss of visual acuity in diabetic patients. Intravitreal injections of vascular endothelium growth factor (VEGF) inhibitors (anti-VEGF therapy) have been proposed recently as a new treatment option for patients with DME.
In this review we summarized results of randomized clinical trials of VEGF inhibitors in DME patients. The results indicate that all studied inhibitors (ranibizumab, bevacizumab, pegaptanib and aflibersept) reduce the retinal thickness and improve of visual acuity in DME when are used as a monotherapy or in combination with the laser treatment.
Optimal course duration and effectiveness predictors of anti-VEGF therapy in DME should be elucidate in the future studies.
Key words: diabetic macular edema; vascular endothelium growth factor; ranibizumab; bevacizumab; pegaptanib; afliberсept
DOI: 10.14341/DM2013478-84
Обоснование применения анти-VEGF терапии при ДМО
Семейство VEGF у человека включает факторы VEGF-A, -B, -C, -D, а также плацентарный фактор роста (PlGF). В настоящее время наиболее изучен VEGF-A, экспрессируемый во многих стромальных и паренхиматозных клетках и циркулирующий в кровотоке. У больных СД с различной выраженностью ангиопатий зафиксировано повышение уровня VEGF-А в плазме крови и в моче [5–8].
Вследствие гематоретинального барьера содержание VEGF в сетчатке зависит главным образом от локального образования фактора. Продуцентами VEGF в сетчатке являются клетки пигментного эпителия, астроциты, клетки Мюллера, эндотелиоциты, перициты и ганглионарные клетки [9].
Действуя ауто- и паракринным путем, VEGF избирательно стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток и их предшественников, увеличивает сосудистую проницаемость, способствует вазодилатации через усиление продукции оксида азота (NO).
В последние годы показано, что VEGF обеспечивает выживание и структурную целостность ретинального пигментного эпителия [10], оказывает антинейродегенеративный эффект и препятствует апоптозу ретинальных клеток в условиях ишемии-реперфузии [11].
Молекулярные изоформы VEGF (VEGF121, VEGF145,VEGF165, VEGF189, VEGF206) являются продуктами одного гена, образующимися в результате альтернативного сплайсинга мРНК.
В гене VEGF выявлены полиморфные позиции -634, +936, -2578; обнаружены взаимосвязи вариантов нуклеотидов в этих позициях с риском развития диабетической ретинопатии (ДР) в разных этнических группах [12–15].
По нашим данным [16, 17], для больных СД 2 типа (СД2) свойственны комбинации гомозиготных вариантов VEGF 2578CC, 936CC, генов интерлейкинов и матриксных металлопротеиназ: IL4 590СС, IL6 174GG, IL10 592СC и 1082АА, TNFА 238GG, 308GG и 863СC, MMP-2 1306CC иММР-9 1562СС.
Особенности генотипа определяют нестабильный баланс ангиогенных и антиангиогенных факторов и могут являться одной из причин сложных нарушений регуляции ангиогенеза при СД [18].
В настоящее время гиперпродукции VEGF отводят ведущую роль в повышении проницаемости ретинальных сосудов, развитии отека макулы и неоваскуляризации сетчатки при СД [19–21].
Мощным триггером повышения синтеза VEGF и его рецепторов при ДР является гипоксия или ишемия сетчатки.
Кроме того, продукцию VEGF в ретинальных клетках запускают гипергликемия и связанные с ней биохимические аномалии: накопление поздних продуктов гликирования [22], стресс эндоплазматического ретикулума [23], окислительный стресс [24].
Более 10 лет назад на экспериментальных моделях СД было показано, что нейтрализация VEGF способна блокировать повышение проницаемости гематоретинального барьера [25].
Это послужило поводом для разработки ингибиторов VEGF, пригодных для внутриглазного введения, и проведения клинических исследований их эффективности в лечении ДМО.
Различия между ингибиторами VEGF касаются технологии получения, структуры и специфичности в отношении различных изоформ регулятора (табл. 1).
Таблица 1. Ингибиторы VEGF
| Препарат | Торговое название | Разработчик | Характеристика | Специфичность связывания |
| Ранибизумаб | Lucentis | Genentech | Фрагмент рекомбинантных гуманизированных антител к VEGF-A | Связывает все изоформы VEGF-A |
| Бевацизумаб | Avastin | Genentech | Рекомбинантные гуманизированные антитела к VEGF-A | Связывает все изоформы VEGF-A |
| Пегаптаниб | Macugen | Eyetech Pharmaceutical/Pfizer | Пегилированный аптамер РНК | Связывает VEGF165 |
| Афлиберцепт | VEGF Trap-Eye | Regeneron Pharmaceutical/ Sanofi-Aventis | Рекомбинантный белок, напоминающий антитело, получен путем слияния надмембранной части рецептора VEGF (в качестве антиген-связывающего фрагмента, Fab) и IgG (в качестве Fc-фрагмента) | Связывает VEGF-A, VEGF-B и PlGF |
| Бевасираниб | — | OPKO | Малая интерферирующая РНК | Ингибирует транскрипцию генов VEGF |
Механизм действия анти-VEGF препаратов реализуется через непосредственное связывание с фактором роста (ранибизумаб, бевацизумаб, пегаптаниб), ингибирование экспрессии гена VEGF (бевасираниб) или его рецептора (афлиберцепт). В настоящее время клинические исследования II–III фазы при ДМО прошли ранибизумаб, бевацизумаб, пегаптаниб и афлиберцепт.
Ранибизумаб
Данный ингибитор VEGF был специально разработан для применения в офтальмологии. В 2006 г. препарат разрешен Food and Drug Administration (FDA) для лечения неоваскулярной (влажной) возрастной дегенерации макулы. В настоящее время является единственным анти-VEGF препаратом, зарегистрированным для лечения ДМО в России.
Эффективность ранибизумаба в лечении макулярного отека доказана в серии рандомизированных многоцентровых исследований, выполненных по стандартам GCP. В исследовании II фазы RESOLVE (Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema) изучалась эффективность и безопасность интравитреальных инъекций ранибизумаба у 151 больного с ДМО.
Протокол исследования предусматривал ежемесячные введения ранибизумаба в начальной дозе 0,3 или 0,5 мг или имитации интравитреальных инъекций (плацебо). Эффективность лечения оценивалась по изменению максимальной корректированной остроты зрения и толщины сетчатки в макулярной зоне по данным оптической когерентной томографии.
Протокол исследования предусматривал 3 ежемесячные инъекции, после чего лечение могло быть остановлено или продолжено в зависимости от достигнутого результата. Через месяц после первой инъекции, в зависимости от динамики толщины сетчатки, доза препарата могла быть увеличена до 0,6 или 1 мг.
В среднем было выполнено 10,2 инъекции ранибицумаба и 8,9 плацебо-инъекций. Исследование показало высокую эффективность ранибизумаба в лечении ДМО. Улучшение остроты зрения на фоне введения препарата отмечалось через месяц после первой инъекции, эффект усиливался при продолжении терапии.
Спустя 12 месяцев лечения в группе ранибизумаба острота зрения улучшилась в среднем на 10,3 буквы, в группе плацебо наблюдалось ухудшение показателя (-1,4 буквы, р